Depresia este una dintre cele mai frecvente probleme de sănătate mintală din Statele Unite. Cercetările actuale sugerează că depresia rezultă dintr-o combinație de aspecte genetice, biologice, ecologice și psihologice. Depresia este o tulburare psihiatrică majoră la nivel mondial, cu o presiune economică și psihologică semnificativă asupra societății. Din fericire, depresia, chiar și cele mai severe cazuri, poate fi tratată. Cu cât tratamentul poate începe mai devreme, cu atât este mai eficient.

Ca rezultat, totuși, este nevoie de biomarkeri robusti care să ajute la îmbunătățirea diagnosticului pentru a accelera procesul de descoperire a medicamentelor și / sau medicamentelor pentru fiecare pacient cu tulburare. Acestea sunt indicatori fiziologici obiectivi, periferici, prezența cărora poate fi folosită pentru a prezice probabilitatea apariției sau existenței depresiei, a stratifica după severitate sau simptomatologie, a indica prognoza și prognosticul sau a monitoriza răspunsul la intervențiile terapeutice. Scopul următorului articol este de a demonstra perspective recente, provocări actuale și perspective în ceea ce privește descoperirea unei varietăți de biomarkeri pentru depresie și cum pot ajuta la îmbunătățirea diagnosticului și tratamentului.

Biomarkerii pentru depresie: Perspective recente, provocări actuale și perspective

Abstract

O multitudine de cercetări au implicat sute de biomarkeri presupuși pentru depresie, dar încă nu și-au elucidat complet rolurile în boala depresivă sau au stabilit ceea ce este anormal în care pacienții și modul în care informațiile biologice pot fi utilizate pentru a îmbunătăți diagnosticul, tratamentul și prognosticul. Această lipsă de progres se datorează parțial naturii și eterogenității depresiei, în combinație cu eterogenitatea metodologică din literatura de specialitate și a gamei largi de biomarkeri cu potențial, a căror expresie variază adesea în funcție de mai mulți factori. Revedim literatura disponibilă, care indică faptul că markerii implicați în procesele inflamatorii, neurotrofice și metabolice, precum și componentele sistemului neurotransmițător și ale sistemului neuroendocrin, reprezintă candidați foarte promițători. Acestea pot fi măsurate prin evaluări genetice și epigenetice, transcriptomice și proteomice, metabolomice și neuroimagistice. Utilizarea abordărilor noi și a programelor de cercetare sistematice este necesară acum pentru a determina dacă și care biomarkeri pot fi utilizați pentru a anticipa răspunsul la tratament, pentru a stratifica pacienții la tratamente specifice și a dezvolta obiective pentru noi intervenții. Concluzionăm că există mult promisiune pentru reducerea povarului depresiei prin dezvoltarea și extinderea în continuare a acestor căi de cercetare.

Cuvinte cheie: tulburarea de dispoziție, tulburarea depresivă majoră, inflamația, răspunsul la tratament, stratificarea, medicina personalizată

Introducere

Provocări în sănătatea mintală și tulburările de dispoziție

Desi psihiatria are o sarcina legata de boala mai mare decat orice alta categorie de diagnostic medical, 1 este o disparitate a stimei dintre sanatatea fizica si mintala in multe domenii, incluzand finantarea cercetarii2 si publicarea.3 Printre dificultatile cu care se confrunta sanatatea mintala este o lipsa de consens în jurul clasificării, diagnosticului și tratamentului care derivă dintr-o înțelegere incompletă a proceselor care stau la baza acestor tulburări. Acest lucru este foarte evident în tulburările de dispoziție, categoria care cuprinde sarcina unică cea mai mare în sănătatea mintală. 3 Tulburarea cea mai răspândită a dispoziției, tulburarea depresivă majoră (MDD), este o boală complexă, eterogenă în care până la 60% dintre pacienți pot experimenta un anumit grad de rezistență la tratament care prelungește și agravează episoadele.4 Pentru tulburările de dispoziție și în domeniul mai larg al sănătății mintale, rezultatele tratamentului ar fi probabil îmbunătățite prin descoperirea unor subtipuri robuste, omogene în cadrul (și peste) categoriile de diagnostic, prin care tratamente ar putea fi stratificată. Ca o recunoaștere a acestui fapt, inițiativele globale de delimitare a subtipurilor funcționale sunt în curs de desfășurare, cum ar fi criteriile domeniului de cercetare.5 Sa presupus că markerii biologici sunt candidați prioritari pentru subtiparea tulburărilor psihice.6

Îmbunătățirea răspunsului la tratamentele pentru depresie

În ciuda unei game largi de opțiuni de tratament pentru depresie majoră, doar aproximativ o treime dintre pacienții cu MDD ating remiterea chiar și atunci când primesc tratament optim antidepresiv în conformitate cu recomandările consensului și utilizează îngrijirea bazată pe măsurare, iar ratele răspunsului la tratament par să scadă cu fiecare tratament nou .7 În plus, depresia rezistentă la tratament (TRD) este asociată cu o deteriorare funcțională crescută, mortalitate, morbiditate și episoade recurente sau cronice pe termen lung. 8,9 Astfel, obținerea îmbunătățirilor răspunsului la tratament în orice stadiu clinic ar permite obținerea unor beneficii mai largi pentru rezultatele generale în depresie. În ciuda sarcinii substanțiale care poate fi atribuită TRD, cercetarea în acest domeniu a fost redusă. Definițiile TRD nu sunt standardizate, în ciuda încercărilor anterioare: 4 unele criterii necesită doar un singur proces de tratament care nu reușește să obțină o reducere a scorului simptomului 50% (dintr-o măsură validată a severității depresiei), în timp ce altele necesită nerealizarea remisiunii complete sau lipsa răspunsului la cel puțin două antidepresive trialate adecvat de diferite clase într-un episod care trebuie considerat TRD.4,10 Mai mult, stadializarea și predicția rezistenței la tratament este îmbunătățită prin adăugarea caracteristicilor clinice cheie ale severității și cronicității la numărul de tratamente eșuate. 9,11 Cu toate acestea, această incoerență în definiție face ca interpretarea literaturii de cercetare cu privire la TRD să fie o sarcină și mai complexă.

Pentru a îmbunătăți răspunsul la tratamente, este în mod clar util să se identifice factorii de risc predictivi ai nerespectării. Unii predictori generali ai TRD au fost caracterizați, inclusiv lipsa remisiunii complete după episoadele anterioare, anxietatea comorbidă, suiciditatea și debutul precoce al depresiei, precum și personalitatea (în special extraversiunea scăzută, dependența scăzută de recompensă și neuroticismul ridicat) și factorii genetici.12 Aceste constatări sunt coroborate cu revizuirile care sintetizează evidența separat pentru tratamentul farmacologic13 și psihologic14 pentru depresie. Antidepresivele și terapiile cognitiv-comportamentale arată o eficacitate aproximativ comparabilă, 15, dar datorită mecanismelor lor diferite de acțiune ar putea fi de așteptat să aibă diferiți predictori ai răspunsului. In timp ce trauma timpurie a fost asociata mult timp cu rezultate clinice mai slabe si cu raspunsuri reduse la tratament, indicatiile precoce 16 sugereaza ca persoanele cu antecedente de traumatism copilarie ar putea raspunde mai bine terapiilor psihologice decat farmacologice. 17 In ciuda acestui fapt, prevaleaza incertitudinea si personalizarea mica sau stratificarea tratamentului a ajuns la practica clinica.18

Această revizuire se concentrează pe dovezile care susțin utilitatea biomarkerilor ca instrumente clinice potențial utile pentru creșterea răspunsului la tratament pentru depresie.

Biomarkerii: Sisteme și surse

Biomarkerii oferă o țintă potențială pentru identificarea predictorilor răspunsului la diferite intervenții.19 Dovezile până în prezent sugerează că markerii care reflectă activitatea sistemelor inflamatorii, neurotransmițătoare, neurotrofice, neuroendocrine și metabolice pot fi capabili să prezică rezultatele sănătății mentale și fizice la persoanele în prezent deprimate , dar există o mare inconsistență între concluziile. 20 În această revizuire, ne concentrăm asupra acestor cinci sisteme biologice.

Pentru a obține o înțelegere deplină a căilor moleculare și a contribuției lor în tulburările psihiatrice, acum este considerată importantă evaluarea multiplelor „niveluri” biologice, în ceea ce se numește în mod popular o abordare „omică” .21 Figura 1 oferă o descriere a diferitelor nivelurile biologice la care fiecare dintre cele cinci sisteme poate fi evaluat și sursele potențiale de markeri pe care pot fi întreprinse aceste evaluări. Cu toate acestea, rețineți că, deși fiecare sistem poate fi inspectat la fiecare nivel omic, sursele optime de măsurare variază în mod clar la fiecare nivel. De exemplu, neuroimagistica oferă o platformă pentru evaluarea indirectă a structurii sau funcției creierului, în timp ce examinările de proteine ​​din sânge evaluează direct markerii. Transcriptomica22 și metabolomica23 sunt din ce în ce mai populare, oferind o evaluare a numărului potențial mare de markeri, iar Proiectul Microbiomului Uman încearcă acum să identifice toate microorganismele și compoziția lor genetică la om.24 Noile tehnologii îmbunătățesc capacitatea noastră de a le măsura, inclusiv prin surse suplimentare ; de exemplu, hormonii cum ar fi cortizolul pot fi acum testați în păr sau unghii (oferind o indicație cronică) sau transpirație (asigurând o măsurare continuă) 25, precum și în sânge, lichid cefalorahidian, urină și salivă.

Având în vedere numărul surselor supuse, nivelurilor și sistemelor implicate în depresie, nu este surprinzător faptul că scara biomarkerilor cu potențial de traducere este extinsă. În special, atunci când sunt luate în considerare interacțiunile dintre markeri, este probabil puțin probabil ca examinarea biomarkerilor individuali în mod izolat să dea rezultate fructuoase pentru îmbunătățirea practicii clinice. Schmidt și colab. Au propus utilizarea panourilor de biomarkeri și, ulterior, Brand și colab. Au schițat un proiect de panou bazat pe dovezi clinice și preclinice anterioare pentru MDD, identificând 26 ținte biomarkere „puternice”, fiecare dintre acestea fiind rareori un singur marker. Acestea cuprind un volum redus de substanță cenușie (în regiunile hipocampului, cortexului prefrontal și ganglionilor bazali), modificări ale ciclului circadian, hipercortizolism și alte reprezentări ale hiperactivării axei hipotalamice hipofizare (HPA), disfuncție tiroidiană, dopamină redusă, noradrenalină sau acid 27-hidroxindoleacetic , glutamat crescut, superoxid dismutază și peroxidare lipidică crescută, adenozină ciclică atenuată 16 p, 5 p-monofosfat și activitate proteică kinază activată mitogen, citokine proinflamatorii crescute, modificări ale triptofanului, kinureninei, insulinei și polimorfismelor genetice specifice. Acești markeri nu au fost conveniți prin consens și ar putea fi măsurați în diferite moduri; este clar că munca concentrată și sistematică trebuie să abordeze această sarcină enormă pentru a-și demonstra beneficiile clinice.

Obiectivele acestei revizuiri

Ca o revizuire deliberat de largă, acest articol încearcă să determine nevoile globale ale cercetării biomarkerilor în depresie și măsura în care biomarkerii posedă un potențial real de translație pentru îmbunătățirea răspunsului la tratamente. Începem prin a discuta cele mai importante și interesante constatări din acest domeniu și îndreptăm cititorul către revizuiri mai specifice ale markerilor relevanți și ale comparațiilor. Prezentăm provocările actuale cu care se confruntă în lumina dovezilor, în combinație cu nevoile de reducere a sarcinii depresiei. În cele din urmă, ne uităm înainte la căile importante de cercetare pentru a răspunde provocărilor actuale și implicațiile lor în practica clinică.

Statistici recente

Căutarea de biomarkeri utile clinic pentru persoanele cu depresie a generat investigații extinse în ultima jumătate de secol. Cele mai frecvent utilizate tratamente au fost concepute din teoria monoamină a depresiei; ulterior, ipotezele neuroendocrine au câștigat multă atenție. În ultimii ani, cercetarea cea mai prolifică a înconjurat ipoteza inflamatorie a depresiei. Cu toate acestea, un număr mare de articole de revizuire relevante s-au concentrat pe toate cele cinci sisteme; consultați Tabelul 1 și mai jos pentru o colecție de date recente despre sistemele biomarker. Deși au fost măsurate la multe niveluri, proteinele derivate din sânge au fost examinate pe scară largă și oferă o sursă de biomarker care este convenabil, rentabil și poate fi mai aproape de potențialul de translație decât alte surse; astfel, se dau mai multe detalii biomarkerilor care circulă în sânge.

Într-o revizuire sistematică recentă, Jani et al20 au examinat biomarkerii pe bază de sânge periferic pentru depresie în asociere cu rezultatele tratamentului. Din doar 14 studii incluse (căutate până la începutul anului 2013), au fost studiați 36 de biomarkeri, dintre care 12 au fost predictori semnificativi ai indicilor de răspuns mental sau fizic în cel puțin o investigație. Cei identificați ca potențiali factori de risc pentru non-răspuns au inclus proteine ​​inflamatorii: interleukină scăzută (IL) -12p70, raportul dintre limfocite și numărul de monocite; markeri neuroendocrini (dexametazonă nonsupresia cortizolului, cortizol cu ​​circulație ridicată, hormon stimulator tiroidian redus); markeri neurotransmițător (serotonină scăzută și noradrenalină); factori metabolici (colesterol lipoproteic cu densitate ridicată) și neurotrofici (proteina redusă de legare a calciului S100 B). În plus, alte analize au raportat asocierile dintre biomarkeri suplimentari și rezultatele tratamentului.19,28-30 O scurtă descriere a markerilor putativi în fiecare sistem este prezentată în secțiunile următoare și în Tabelul 2.

Influențe constatate în depresie

De la lucrarea seminală a lui Smith care subliniază ipoteza macrofagelor31, această literatură stabilită a constatat niveluri crescute de diverși markeri proinflamatori la pacienții cu depresie, care au fost revizuite pe scară largă.32-37 Douăsprezece proteine ​​inflamatorii au fost evaluate în meta-analize comparând depresia și sănătatea. controlul populațiilor.38 43

IL-6 (P <0.001 în toate metaanalizele; 31 studii incluse) și CRP (P <0.001; 20 studii) apar frecvent și în mod fiabil crescute în depresie.40 Factorul alfa de necroză tumorală crescută (TNF?) A fost identificat în studiile timpurii (P <0.001), 38, dar o eterogenitate substanțială a făcut acest lucru neconcludent atunci când contabilizați investigații mai recente (31 studii) .40 IL-1? este chiar mai neconcludent asociat cu depresia, cu meta-analize care sugerează niveluri mai ridicate în depresie (P = 0.03), 41 niveluri ridicate numai în studiile europene42 sau nu există diferențe față de martorii40. În ciuda acestui fapt, un articol recent a sugerat implicații tradiționale particulare pentru 1, 44 susținută de un efect extrem de semnificativ al IL-1 crescut? acidul ribonucleic care prezice un răspuns slab la antidepresive; alte 45 de descoperiri de mai sus se referă la citokinele circulante derivate din sânge. Proteina chimiotratantă chemocină monocit-1 a arătat creșteri la participanții deprimați într-o meta-analiză.39 Interleukinele IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 și interferonul gamma nu au fost semnificativ diferite între pacienții deprimați și martorii la un nivel meta-analitic, dar au demonstrat totuși potențial în ceea ce privește modificarea cu tratamentul: IL-8 a fost raportat ca crescut la cei cu depresie severă prospectiv și transversal, 46 de modele diferite de modificare a IL-10 și interferon gamma în timpul tratamentului au apărut între respondenți timpurii versus respondenți, 47 în timp ce IL-4 și IL-2 au scăzut în conformitate cu remisiunea simptomelor.48 În metaanalize, s-au demonstrat scăderi mici împreună cu tratamentul pentru IL-6, IL-1 ?, IL- 10 și CRP.43,49,50 În plus, TNF? poate reduce numai cu tratamentul la respondenți, iar un indice de marker compozit poate indica inflamație crescută la pacienții care ulterior nu răspund la tratament.43 Este remarcabil, totuși, că aproape toate cercetările care examinează proteinele inflamatorii și răspunsul la tratament utilizează studii de tratament farmacologic . Astfel, cel puțin unele modificări inflamatorii în timpul tratamentului sunt probabil atribuite antidepresivelor. Efectele inflamatorii precise ale diferitelor antidepresive nu au fost încă stabilite, dar dovezile care utilizează nivelurile de CRP sugerează că persoanele răspund diferit la tratamentele specifice bazate pe inflamația inițială: Harley și colab. Au raportat un CRP pretratat crescut care prezice un răspuns slab la terapia psihologică (cognitivă comportamentală sau interpersonală) psihoterapie), dar un răspuns bun la nortriptilină sau fluoxetină; Uher și colab. Au replicat această constatare pentru nortriptilină și au identificat efectul opus pentru escitalopram. În schimb, Chang et al51 au găsit CRP mai mare la respondenții timpurii la fluoxetină sau venlafaxină decât cei care nu au răspuns. Mai mult, pacienții cu TRD și CRP ridicat au răspuns mai bine la TNF? antagonist infliximab decât cei cu niveluri în intervalul normal.52

Împreună, dovezile sugerează că, chiar și atunci când se controlează factori cum ar fi indicele de masă corporală (IMC) și vârsta, răspunsurile inflamatorii apar aberant la aproximativ o treime din pacienții cu depresie. 55,56 Sistemul inflamator este însă extrem de complex și există numeroși biomarkeri care reprezintă diferite aspecte ale acestui sistem. Recent, citokinele noi și chemokinele noi au evidențiat anomalii ale depresiei. Acestea includ: proteine ​​inhibitoare de macrofage 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxină, factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare, IL-57 IL-5,58 IL-16,59 proteină chemoatractantă IL-17,60 -4,61 timus și chemokine cu acțiune reglată de activare, 62 eotaxin-3, TNFb, proteină 63 indusă de gamma gamma, amiloid seric 10,64, moleculă de adeziune intracelulară 65 66 și moleculă de adeziune a celulelor solubile 1.67

Factori de creștere în depresiune

Având în vedere importanța potențială a factorilor de creștere non-neurotrofici (cum ar fi cei care se referă la angiogeneză), ne referim la biomarkeri neurogenici sub definiția mai largă a factorilor de creștere.

Factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) este cel mai frecvent studiat dintre aceștia. Mai multe meta-analize demonstrează atenuări ale proteinei BDNF în ser, care par să crească alături de tratamentul antidepresiv.68-71 Cea mai recentă dintre aceste analize sugerează că aceste aberații BDNF sunt mai pronunțate la pacienții cei mai sever deprimați, dar că antidepresivele par să crește nivelurile acestei proteine ​​chiar și în absența remisiei clinice.70 proBDNF a fost studiat mai puțin pe larg decât forma matură a BDNF, dar cele două par să difere funcțional (în ceea ce privește efectele lor asupra receptorilor tirozinei receptorilor kinazei B) și recent dovezile sugerează că, în timp ce BDNF matur poate fi redus în depresie, proBDNF poate fi supraprodus.72 Factorul de creștere a nervilor evaluat periferic a fost, de asemenea, raportat ca fiind mai scăzut în depresie decât la martori într-o meta-analiză, dar nu poate fi modificat de tratamentul antidepresiv, în ciuda faptului că este cele mai atenuate la pacienții cu depresie mai severă.73 Rezultate similare au fost raportate într-o meta-analiză pentru celula glialăfactor neurotrofic derivat din linie.74

Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) are un rol în promovarea angiogenezei și neurogenezei împreună cu alți membri ai familiei VEGF (de exemplu, VEGF-C, VEGF-D) și are o promisiune pentru depresie.75 În ciuda dovezilor inconsistente, două metaanalize au recent a indicat creșteri ale VEGF în sângele pacienților deprimați comparativ cu martorii (în 16 studii; P <0.001) .76,77 Cu toate acestea, VEGF scăzut a fost identificat în TRD78 și niveluri mai ridicate au prezis neresponsarea la tratamentul antidepresiv.79 Nu se înțelege de ce nivelurile de proteină VEGF ar fi crescute, dar poate fi parțial atribuită activității proinflamatorii și / sau creșterii permeabilității barierei hematoencefalice în stări depresive care determină o expresie redusă în lichidul cefalorahidian.80 Relația dintre VEGF și răspunsul la tratament este neclară ; un studiu recent nu a constatat nicio relație între VEGF seric sau BDNF cu răspuns sau severitatea depresiei, în ciuda scăderilor alături de tratamentul antidepresiv.81 Factorul de creștere asemănător insulinei-1 este un factor suplimentar cu funcții neurogene care poate fi crescut în depresie, reflectând un dezechilibru în procese neurotrofice.82,83 Factorul de bază de creștere a fibroblastelor (sau FGF-2) este un membru al familiei de factori de creștere a fibroblastelor și apare mai mare în grupurile deprimate decât cele de control.84 Cu toate acestea, rapoartele nu sunt consistente; unul a constatat că această proteină a fost mai mică în MDD decât martorii sănătoși, dar a fost redusă în continuare, alături de tratamentul antidepresiv.85

factori de creștere suplimentare care nu au fost suficient explorate în depresie includ tirozin kinaza 2 și solubilă fms tirozin kinaza-1 (de asemenea, numit sVEGFR-1) receptorii tirozin kinazei care acționează în sinergie cu VEGF, și (care se leaga BDNF) pot fi atenuate în depresie.86 Factorul de creștere placentar este, de asemenea, o parte a familiei VEGF, dar nu a fost studiat în eșantioane deprimate sistematic după cunoștințele noastre.

Rezultatele biomarkerului metabolic în depresie

Principalele biomarkerilor asociate cu boli metabolice includ leptina, adiponectina, ghrelin, trigliceride, lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL), glucoza, insulina si albumin.87 Asocierile intre multe dintre acestea și depresie au fost revizuite: leptin88 și ghrelin89 apar mai mici în depresie decât cele de la marginea periferică și pot crește împreună cu tratamentul antidepresiv sau cu remisia. Rezistența la insulină poate fi crescută în depresie, deși în cantități mici. 90 Profilurile lipidice, inclusiv HDL-colesterolul, par a fi modificate la mulți pacienți cu depresie, inclusiv cei fără boală fizică comorbidă, deși această relație este complexă și necesită o elucidare suplimentară. 91 În plus, hiperglicemia92 și hipoalbuminemia93 în depresie au fost raportate în revizuiri.

Investigațiile stărilor metabolice generale devin din ce în ce mai frecvente folosind panouri metabolomice de molecule mici, cu speranța de a găsi o semnătură biochimică robustă pentru tulburările psihiatrice. Într-un studiu recent care utilizează modelarea inteligenței artificiale, un set de metaboliți care ilustrează creșterea semnalizării glucozei lipidice a fost foarte predictiv pentru diagnosticul MDD, 94 susținând studiile anterioare 95.

Constatările neurotransmițătorilor în depresie

În timp ce atenția acordată monoaminelor în depresie a produs tratamente relativ reușite, nu au fost identificați niciun marker robust de neurotransmițător pentru a optimiza tratamentul pe baza selectivității țintelor monoaminice ale antidepresivelor. Lucrările recente indică receptorul serotoninei (5-hidroxitriptamină) 1A ca fiind potențial important atât pentru diagnosticul, cât și pentru prognosticul depresiei, în așteptarea unor noi tehnici genetice și imagistice.96 Există noi tratamente potențiale care vizează 5-hidroxitriptamina; de exemplu, folosind o administrare cu eliberare lentă a 5-hidroxitriptofanului.97 Transmiterea crescută a dopaminei interacționează cu alți neurotransmițători pentru a îmbunătăți rezultatele cognitive, cum ar fi luarea deciziilor și motivația.98 În mod similar, neurotransmițătorii glutamat, noradrenalină, histamină și serotonină pot interacționa și activa ca parte a unui răspuns la stres legat de depresie; acest lucru ar putea reduce producția de 5-hidroxitriptamină prin „inundații”. O recenzie recentă prezintă această teorie și sugerează că în TRD, acest lucru ar putea fi inversat (și 5-HT restabilit) prin tratamentul multimodal care vizează mai mulți neurotransmițători99. Interesant este că creșterea serotoninei nu are loc întotdeauna împreună cu beneficii terapeutice antidepresive.100 În ciuda acestui fapt , metaboliții neurotransmițătorilor, cum ar fi 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, de noradrenalină sau acidul homovanilic, de dopamină, s-au dovedit adesea să crească alături de reducerea depresiei cu tratament antidepresiv101,102 sau că nivelurile scăzute ale acestor metaboliți prezic un răspuns mai bun Tratamentul SSRI.102,103

Constatări neuroendocrine în depresie

Cortizolul este cel mai frecvent biomarker pentru axa HPA care a fost studiat în depresie. Numeroase recenzii s-au concentrat asupra diferitelor evaluări ale activității HPA; în general, acestea sugerează că depresia este asociată cu hipercortisolemia și că răspunsul de trezire a cortizolului este adesea atenuat. 104,105 Acest lucru este susținut de o revizuire recentă a nivelurilor cronice de cortizol măsurate în păr, susținând ipoteza hiperactivității cortizolului în depresie, dar hipoactivitate în alte boli ca tulburare de panică.106 În plus, în special, nivelurile ridicate de cortizol pot prezice un răspuns mai sărac la tratamentul psihologic107 și antidepresiv108. Din punct de vedere istoric, cel mai promițător marker neuroendocrin al răspunsului la tratament prospectiv a fost testul de suprimare a dexametazonei, unde nonsupresia cortizolului după administrarea dexametazonei este asociată cu o probabilitate mai scăzută de remisiune ulterioară. Cu toate acestea, acest fenomen nu a fost considerat suficient de robust pentru aplicarea clinică. Mecanismele relevante hormon eliberator de corticotrofină și hormon al adrenocorticotropinei, precum și vasopresina, sunt inconsecvent descoperite ca fiind supraproducționate în depresie, iar dehidroepiandrosterona este considerată a fi atenuată; raportul dintre cortizol și dehidroepiandrosteron poate fi crescut ca marker relativ stabil în TRD, persistând după remisie. 109 Disfuncțiile hormonale neuroendocrine au fost asociate de mult cu depresia și hipotiroidismul poate juca un rol de cauzalitate în starea depresivă. 110 În plus, răspunsurile tiroidiene pot normalizați cu tratament de succes pentru depresie.111

În cadrul celor de mai sus, este important să se ia în considerare și căile de semnalizare între sisteme, cum ar fi glicogen sintaza kinaza-3, protein kinaza activată cu mitogen și adenozina ciclică 3 p, 5 p-monofosfat, implicate în plasticitatea sinaptică112 și modificate de antidepresive. candidații potențiali pentru biomarkeri care se întind pe sisteme biologice sunt măsurați în special folosind neuroimagistica sau genetică. Ca răspuns la lipsa diferențelor genomice robuste și semnificative între populațiile deprimate și nepresate, 113 noi abordări genetice, cum ar fi scorurile poligenice114 sau lungimea telomerilor115, s-ar putea dovedi mai utile. Biomarkeri suplimentari care câștigă popularitate examinează ciclurile circadiene sau biomarkerii cronobiologici utilizând diferite surse. Actigrafia poate oferi o evaluare obiectivă a activității de somn și trezire și odihnă printr-un accelerometru, iar dispozitivele actigrafice pot măsura din ce în ce mai mulți factori suplimentari, cum ar fi expunerea la lumină. Acest lucru poate fi mai util pentru detectare decât rapoartele subiective utilizate frecvent de pacienți și ar putea oferi noi predictori ai răspunsului la tratament.116,117 Întrebarea care sunt biomarkerii cei mai promițători pentru utilizarea translațională este una provocatoare, care este extinsă mai jos.

Provocări curente

Pentru fiecare dintre aceste cinci sisteme neurobiologice revizuite, dovezile urmează o narațiune similară: există numeroase biomarkeri care există care sunt asociate în unele privințe cu depresia. Acești markeri sunt frecvent interconectați într-o manieră complexă, dificil de modelat. Dovezile sunt inconsecvente și este probabil că unele sunt epifenomene ale altor factori, iar unele sunt importante doar la un subset de pacienți. Este posibil ca biomarkerii să fie folositori printr-o varietate de căi (de exemplu, acelea care prezic răspunsul ulterior la tratament, acelea care indică tratamente specifice ca fiind mai eficiente sau cele care se modifică cu intervenții indiferent de îmbunătățirile clinice). Sunt necesare metode noi pentru a maximiza consistența și aplicabilitatea clinică a evaluărilor biologice la populațiile psihiatrice.

Biomarker Variabilitate

Variația biomarkerilor în timp și în situații se referă mai mult la unele tipuri (de exemplu proteomica) decât la altele (genomică). Normele standardizate pentru multe dintre ele nu există sau nu au fost acceptate pe scară largă. Într-adevăr, influența factorilor de mediu asupra markerilor depinde frecvent de compoziția genetică și de alte diferențe fiziologice între oameni care nu pot fi luați în considerare. Acest lucru face ca evaluarea activității biomarkerilor și identificarea anomaliilor biologice să fie dificil de interpretat. Datorită numărului de biomarkeri potențiali, mulți nu au fost măsurați pe scară largă sau într-un panou complet alături de alți markeri relevanți.

Au fost raportate mulți factori care modifică nivelurile de proteine ​​din sistemele biologice la pacienții cu afecțiuni afective. Împreună cu factorii de cercetare cum ar fi durata și condițiile de depozitare (care pot determina degradarea unor compuși), acestea includ timpul măsurat, etnia, exercițiile fizice, dieta 119 (de exemplu activitatea microbiomească, în special cu condiția ca majoritatea studiilor biomarkerului sanguin nu necesită un eșantion de post), 120 fumatul și utilizarea substanței, 121, precum și factori de sănătate (cum ar fi inflamatorii comorbide, boli cardiovasculare sau alte afecțiuni fizice). De exemplu, deși inflamația intensificată este observată la indivizi deprimați, dar sănătoși în comparație cu grupurile nedepresate, indivizii deprimați care au și o stare comorbidă imună, au adesea niveluri mai ridicate de citokine decât cele fără depresie sau boală. 122 Unii factori proeminenți cu implicarea probabilă în relația dintre biomarkeri, depresie și răspunsul la tratament sunt prezentate mai jos.

Stres. Ambele răspunsuri endocrine și imune au roluri bine-cunoscute în răspunsul la stres (fiziologic sau psihologic), iar stresul tranzitoriu la momentul colectării probelor biologice este rareori măsurat în studiile de cercetare, în ciuda variabilității acestui factor între indivizi care pot fi accentuate de curentul simptome depresive. Stresorii psihologici acute și cronici acționează ca o provocare imună, accentuând răspunsurile inflamatorii pe termen scurt și lung. 123,124 Această constatare se extinde la experiența stresului timpuriu, care a fost asociat cu creșteri inflamatorii adulte care sunt independente de stresul experimentat un adult.125,126 In timpul experientei traumatice in copilarie, inflamatia crescuta a fost raportata si numai la acei copii care au fost in prezent deprimati. 127 In schimb, persoanele cu depresie si antecedente de traumatism copilarie pot avea raspunsuri cortizol blocate la stres, comparativ cu cei cu depresie si nu există traume la începutul vieții.128 Modificările axei HPA induse de stres apar interrelaționate cu funcția cognitivă, 129, precum și subtipul de depresie sau variația genelor legate de HPA.130 Stress are, de asemenea, efecte de diminuare pe termen scurt și lung asupra neurogenesis131 și a altor neuroni mecanisme.132 Este neclar tocmai cum traumatismul din copilărie afectează markerii biologici în depresie adulți adulți, dar este posibil ca stresul de la începutul vieții să predispună anumitor indivizi la reacții de stres durabile la vârsta adultă, amplificate psihologic și / sau biologic.

Funcționare cognitivă. Disfuncțiile neurocognitive apar frecvent la persoanele cu tulburări afective, chiar și la MDD.133 nemodificat. Deficitele cognitive apar cumulativ alături de rezistența la tratament. 134 Neurobiologic, axa HPA129 și sistemele neurotrofice135 sunt susceptibile de a juca un rol-cheie în această relație. Neurotransmițătorii noradrenalină și dopamina sunt probabil importanți pentru procesele cognitive cum ar fi învățarea și memoria. 136 Răspunsurile inflamatorii crescute au fost legate de declinul cognitiv și probabil afectează funcționarea cognitivă în episoadele depresive, 137 și în remisie, printr-o varietate de mecanisme. 138 Într-adevăr, Krogh și al139 au sugerat că CRP este mai strâns legată de performanța cognitivă decât de simptomele de bază ale depresiei.

Vârsta, sexul și IMC. Absența sau prezența și direcția diferențelor biologice dintre bărbați și femei a fost deosebit de variabilă în dovezile de până acum. Variația hormonului neuroendocrin între bărbați și femei interacționează cu susceptibilitatea la depresie. 140 O analiză a studiilor privind inflamația a arătat că controlul asupra vârstei și sexului nu a afectat diferențele de control ale pacienților în citokinele inflamatorii (deși asocierea dintre IL-6 și depresie a scăzut odată cu creșterea vârstei, care este in concordanta cu teoriile ca inflamatia creste in general cu varsta). Diferentele 41,141 VEGF intre pacienti si controale sunt mai mari in studiile care evalueaza mostrele mai tinere, in timp ce sexul, IMC si factorii clinici nu au afectat aceste comparatii la un nivel meta-analitic. lipsa de ajustare pentru IMC în examinările anterioare ale inflamației și depresiei pare să confundă diferențele foarte semnificative raportate între aceste grupuri. 77 Țesutul adipos mărit a fost definitiv demonstrat că stimulează producția de citokine și că este strâns legat de markerii metabolici.41 Deoarece medicamentele psihotrope poate fi asociat cu o crestere in greutate si un IMC mai mare, si acestea au fost asociate cu rezistenta la tratament in depresie, acesta este un domeniu important de a examina.

Medicaţie. Multe studii de biomarkeri în depresie (atât transversală, cât și longitudinală) au colectat eșantioane de bază la participanții nemedicați pentru a reduce eterogenitatea. Cu toate acestea, multe dintre aceste evaluări sunt luate după o perioadă de spălare de la medicație, ceea ce lasă factorul potențial semnificativ de confuzie al modificărilor reziduale în fiziologie, exacerbat de gama largă de tratamente disponibile care ar fi putut avea efecte diferite asupra inflamației. Unele studii au exclus utilizarea psihotropei, dar nu și a altor medicamente: în special, pilula contraceptivă orală este adesea permisă la participanții la cercetare și nu este controlată în analize, ceea ce a fost recent indicat pentru creșterea nivelului de hormoni și citokine.143,144 Mai multe studii indică faptul că antidepresivele medicamentele au efecte asupra răspunsului inflamator, axa HPA 34,43,49,145-147, neurotransmițător 108, 148 și activitatea neurotrofică149. Cu toate acestea, numeroasele tratamente potențiale pentru depresie au proprietăți farmacologice distincte și complexe, sugerând că pot exista efecte biologice discrete ale diferitelor opțiuni de tratament, susținute de datele actuale. S-a teoretizat că, pe lângă efectele monoaminei, medicamentele specifice orientate către serotonină (de exemplu, ISRS) sunt susceptibile de a viza modificările Th2 în inflamație, iar antidepresivele noradrenergice (de exemplu, SNRI) efectuează o schimbare Th1. 150 Nu este încă posibil să determina efectele medicamentelor individuale sau combinate asupra biomarkerilor. Acestea sunt probabil mediate de alți factori, inclusiv durata tratamentului (puține studii evaluează utilizarea medicamentelor pe termen lung), eterogenitatea eșantionului și nu stratificarea participanților în funcție de răspunsul la tratament.

eterogenitatea

Metodologic. Așa cum sa subliniat mai sus, diferențele (între și în cadrul studiilor) în ceea ce privește tratamentele (și combinațiile) pe care participanții le iau și le-au luat anterior sunt obligate să introducă eterogenitate în rezultatele cercetărilor, în special în cercetarea biomarkerilor. În plus, multe alte caracteristici de proiectare și eșantion variază în funcție de studii, sporind astfel dificultatea interpretării și atribuirea constatărilor. Acestea includ parametrii de măsurare a biomarkerilor (de exemplu, trusele de testare) și metodele de colectare, stocare, prelucrare și analiză a markerilor în depresie. Hiles și al141 au examinat unele surse de inconsistență în literatura de specialitate privind inflamația și au constatat că precizia diagnosticului depresiei, a IMC și a afecțiunilor comorbide a fost cea mai importantă în evaluarea inflamației periferice între grupurile deprimate și nedepășite.

Clinic. Eterogenitatea extensivă a populațiilor deprimate este bine documentată151 și contribuie critic la constatările contrastante din literatura de specialitate. Este posibil ca, chiar și în cadrul diagnosticelor, profilurile biologice anormale să fie limitate la subgrupuri de indivizi care nu pot fi stabili în timp. Coezivele subgrupuri de persoane care suferă de depresie pot fi identificate printr-o combinație de factori psihologici și biologici. Mai jos, subliniem potențialul de a explora subgrupurile în îndeplinirea provocărilor pe care le prezintă variabilitatea biomarkerului și eterogenitatea.

Subtipurile din Depresiune

Până în prezent, niciun subgrup omogen în episoadele sau tulburările de depresie nu a reușit să distingă în mod fiabil între pacienți pe baza prezentărilor de simptome sau a reacției la tratament.152 Existența unui subgrup în care aberațiile biologice sunt mai pronunțate ar ajuta la explicarea eterogenității dintre studiile anterioare și ar putea cataliza calea către un tratament stratificat. Kunugi et al153 au propus un set de patru subtipuri potențiale bazate pe rolul diferitelor sisteme neurobiologice care prezintă subtipuri relevante clinic în depresie: cele cu hipercortizolism care prezintă depresie melancolică sau hipocortizolismul care reflectă un subtip atipic, un subgrup de pacienți legat de dopamină prezintă proeminent cu anhedonia (și ar putea răspunde bine la, de exemplu, aripiprazol) și un subtip inflamator caracterizat prin inflamație crescută. Multe articole axate pe inflamație au specificat cazul existenței unui „subtip inflamator” în cadrul depresiei.55,56,154,155 Corelații clinici ai inflamației crescute sunt încă nedeterminate și s-au făcut puține încercări directe de a descoperi ce participanți pot cuprinde această cohortă. S-a propus că persoanele cu depresie atipică ar putea avea niveluri mai mari de inflamație decât subtipul melancolic, 156 care probabil nu este în conformitate cu constatările privind axa HPA în subtipurile melancolice și atipice ale depresiei. TRD37 sau depresia cu simptome somatice proeminente157 a fost, de asemenea, susținută ca un subtip inflamator potențial, dar neurovegetativ (somn, pofta de mâncare, pierderea libidoului), dispoziție (inclusiv dispoziție scăzută, suiciditate și iritabilitate) și simptome cognitive (inclusiv prejudecată afectivă și vinovăție) 158 toate apar legate de profilurile biologice. Alți potențiali candidați pentru un subtip inflamator implică experiența unor simptome asemănătoare comportamentului de boală159,160 sau a unui sindrom metabolic.158

Tendința spre (hipo) mania se poate distinge biologic între pacienții care suferă de depresie. Dovezile sugerează acum că bolile bipolare sunt un grup multiplu de tulburări de dispoziție, cu tulburare bipolară subsyndromală găsită mai prevalent decât a fost recunoscută anterior. 161 Detectarea incorectă și / sau întârziată a tulburării bipolare a fost recent evidențiată ca o problemă majoră în psihiatria clinică, timpul mediu pentru corectarea diagnosticului care depășește adesea un deceniu162 și această întârziere determinând o severitate și costuri mai mari ale bolii generale. 163 În cazul în care majoritatea pacienților cu tulburare bipolară prezentând inițial unul sau mai multe episoade depresive și depresie unipolară fiind cea mai frecventă diagnosticare greșită, factorii care ar putea diferenția între depresia unipolară și bipolară au implicații substanțiale.164 Tulburările spectrului bipolar au fost probabil nedetectate în unele anchete biomarker anterioare MDD, și smatterings de dovezi au indicat diferențierea activității axei HPA109 sau inflamarea165,166 între bipolar și unipo lar depresie. Cu toate acestea, aceste comparații sunt limitate, posedă dimensiuni mici ale eșantioanelor, identifică efecte nesemnificative ale tendințelor sau populații recrutate care nu au fost bine caracterizate prin diagnosticare. De asemenea, aceste investigații nu examinează rolul răspunsului la tratament în aceste relații.

Ambele tulburări bipolare167 și rezistența la tratament168 nu sunt construcții dichotomice și se află pe continuă, ceea ce sporește provocarea identificării subtipului. În afară de subtyping, este de remarcat faptul că multe tulburări biologice observate în depresie se găsesc în mod similar la pacienții cu alte diagnostice. Astfel, examinările transdiagnostice sunt, de asemenea, potențial importante.

Biomarker Măsurarea provocărilor

Selectarea biomarkerilor. Numărul mare de biomarkeri potențial utili prezintă o provocare pentru psihobiologie în a determina care markeri sunt implicați în ce mod și pentru cine. Pentru a crește provocarea, relativ puțini dintre acești biomarkeri au fost supuși unei investigații suficiente în depresie și, pentru majoritatea, rolurile lor precise în populațiile sănătoase și clinice nu sunt bine înțelese. În ciuda acestui fapt, s-au făcut mai multe încercări de a propune panouri biomarkere promițătoare. În plus față de cele 16 seturi de markeri cu potențial puternic ale lui Brand și colab., 27 Lopresti și colab. Subliniază un set suplimentar extins de markeri de stres oxidativ cu potențial de îmbunătățire a răspunsului la tratament.28 Papakostas și colab. sisteme biologice (BDNF, cortizol, receptor TNFa solubil tip II, antitripsină alfa1, apolipoproteină CIII, factor de creștere epidermică, mieloperoxidază, prolactină și rezistină) în probe de validare și replicare cu MDD. Odată combinate, o măsură compusă a acestor niveluri a reușit să facă distincția între grupurile de control și MDD cu o precizie de 80% - 90 %.169 Propunem că nici acestea nu acoperă toți candidații potențiali în acest domeniu; vezi Tabelul 2 pentru o delimitare neexhaustivă a biomarkerilor cu potențial de depresie, conținându-i atât pe cei cu o bază de dovezi, cât și cu markeri noi promițători.

Tehnologie. Datorită progreselor tehnologice, este acum posibil (într-adevăr, convenabil) să se măsoare o gamă largă de biomarkeri simultan la un cost mai mic și cu o sensibilitate mai mare decât a fost cazul anterior. În prezent, această capacitate de a măsura numeroși compuși este înaintea capacității noastre de a analiza și interpreta eficient datele, ceea ce va continua cu creșterea numărului de biomarkeri și a markerilor noi, cum ar fi metabolomica. Acest lucru se datorează, în mare parte, lipsei de înțelegere cu privire la rolurile precise și la interdependența dintre markeri și la o înțelegere insuficientă a asocierii markerilor corelați la diferite niveluri biologice (de exemplu genetice, transcripție, proteine) din interiorul și între indivizi. Datele mari care utilizează noi abordări și standarde analitice vor contribui la rezolvarea acestor probleme și vor fi propuse noi metodologii; un exemplu este dezvoltarea unei abordări statistice bazate pe analiza bazată pe fluxuri pentru a descoperi noi potențiali markeri metabolici pe baza reacțiilor dintre rețele și pentru a integra expresia genetică cu datele despre metabolit.170 Tehnicile de învățare a mașinilor sunt deja aplicate și vor ajuta cu modelele care utilizează biomarker date pentru a prezice rezultatele tratamentului în studiile cu date mari.171

Agregarea biomarkerilor. Examinarea simultană a unei game de biomarkeri este o alternativă la inspectarea markerilor izolați care ar putea oferi un punct de vedere mai precis asupra rețelei complexe de sisteme biologice sau rețele.26 De asemenea, pentru a ajuta la separarea dovezilor contrastante din această literatură până în prezent (în special, unde rețelele de biomarkeri și interacțiunile sunt bine înțelese), datele biomarkerului pot fi apoi agregate sau indexate. O provocare constă în identificarea metodei optime de realizare a acesteia și poate necesita îmbunătățiri în tehnologie și / sau tehnici analitice noi (vezi secțiunea „Date mari”). Din punct de vedere istoric, raporturile dintre doi biomarkeri diferiți au dat rezultate interesante.109,173 Au fost făcute puține încercări de a agrega datele biomarkerilor la o scară mai mare, cum ar fi cele care utilizează analiza componentelor principale ale rețelelor de citokine proinflamatorii.174 Într-o meta-analiză, citochinele proinflamatorii au fost s-a transformat într-un scor de dimensiune cu efect unic pentru fiecare studiu și, în general, a prezentat inflamații semnificativ mai mari înainte de tratamentul antidepresiv, prezicând nerespunsul ulterior în studiile ambulatorii. Panourile biomarkere compozite sunt atât o provocare, cât și o oportunitate pentru viitoarele cercetări pentru a identifica descoperiri semnificative și fiabile care pot fi aplicate pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului.43 Un studiu realizat de Papakostas și colab a luat o abordare alternativă, selectând un panou de biomarkeri serici eterogeni (de Axa HPA și sistemele metabolice) care au fost indicate ca diferă între indivizii deprimați și cei de control într-un studiu anterior și i-au compus într-un scor de risc diferit în două probe independente și un grup de control cu> 80% sensibilitate și specificitate.169

Date mare. Utilizarea datelor mari este probabil necesară pentru abordarea provocărilor actuale subliniate în jurul eterogenității, variabilității biomarkerilor, identificării markerilor optimi și aducerii câmpului către cercetarea translațională, aplicată în depresie. Cu toate acestea, așa cum s-a subliniat mai sus, acest lucru aduce provocări tehnologice și științifice.175 Științele sănătății au început de curând să utilizeze analiza big data, cu un deceniu mai târziu decât în ​​sectorul afacerilor. Cu toate acestea, studii precum iSPOT-D152 și consorții precum Psychiatric Genetics Consortium176 progresează cu înțelegerea noastră a mecanismelor biologice din psihiatrie. Algoritmii de învățare automată au început, în foarte puține studii, să se aplice biomarkerilor pentru depresie: o investigație recentă a reunit date de la> 5,000 de participanți din 250 de biomarkeri; după imputarea multiplă a datelor, a fost efectuată o regresie stimulată a învățării automate, indicând 21 de biomarkeri potențiali. În urma analizelor ulterioare de regresie, trei biomarkeri au fost selectați ca asociați cel mai puternic cu simptomele depresive (mărimea celulelor roșii din sânge foarte variabilă, nivelurile serice de glucoză și bilirubină). Autorii concluzionează că datele mari pot fi utilizate în mod eficient pentru generarea de ipoteze.177 Proiecte mai mari de fenotipare a biomarkerilor sunt acum în curs și vor contribui la avansarea călătoriei noastre în viitorul neurobiologiei depresiei.

Perspective de viitor

Identificarea panoului biomarkerilor

Constatările din literatura de specialitate până în prezent necesită replicarea în studii la scară largă. Acest lucru este valabil mai ales pentru biomarkeri noi, cum ar fi timusul chemokinei și chemokina reglată prin activare și factorul de creștere tirozin kinază 2 care, după cunoștințele noastre, nu au fost investigați în eșantioane de control clinic deprimate și sănătoase. Studiile de date mari trebuie să testeze panouri complete de biomarkeri și să utilizeze tehnici de analiză sofisticate pentru a stabili pe deplin relațiile dintre markeri și acei factori care le modifică în populațiile clinice și non-clinice. În plus, replicările la scară largă ale analizei componentelor principale ar putea stabili grupuri de biomarkeri foarte corelate și ar putea informa, de asemenea, utilizarea „compozitelor” în psihiatrie biologică, ceea ce ar putea spori omogenitatea descoperirilor viitoare.

Descoperirea subtipurilor omogene

În ceea ce privește selecția biomarkerilor, mai multe panouri pot fi necesare pentru diferite căi potențiale pe care le implică cercetarea. Luate impreuna, dovezile actuale indica faptul ca profilurile biomarker sunt sigur, dar abstrusly alterate intr-o subpopulatie de persoane care sufera in prezent de depresie. Acest lucru poate fi stabilit în cadrul sau în cadrul categoriilor de diagnostic, ceea ce ar explica o anumită neconcordanță a constatărilor care pot fi observate în această literatură. Cuantificarea unui subgrup biologic (sau a unor subgrupe) poate fi cel mai eficient facilitată de o analiză clusteră a panourilor rețelei de biomarkeri în depresie. Aceasta ar ilustra variabilitatea în interiorul populației; analizele de clasă latentă ar putea prezenta caracteristici clinice distincte bazate, de exemplu, pe inflamație.

Efectele specifice ale tratamentului asupra inflamației și răspunsului

Toate tratamentele prescrise în mod obișnuit pentru depresie trebuie să fie evaluate în mod cuprinzător pentru efectele biologice specifice ale acestora, care să țină cont, de asemenea, de eficacitatea studiilor de tratament. Acest lucru poate permite construcțiilor legate de biomarkeri și prezentări ale simptomelor să prezică rezultate într-o varietate de tratamente antidepresive într-o manieră mai personalizată și poate fi posibilă atât în ​​contextul depresiei unipolare cât și bipolară. Acest lucru este probabil să fie util pentru noi tratamente potențiale, precum și tratamentele indicate în prezent.

Determinarea prospectivă a răspunsului la tratament

Utilizarea tehnicilor de mai sus conduce probabil la o capacitate îmbunătățită de a prognoza rezistența la tratament. Mai multe măsuri autentice și persistente (de exemplu, pe termen lung) ale răspunsului la tratament pot contribui la acest lucru. Evaluarea altor măsuri valabile de bunăstare a pacientului (cum ar fi calitatea vieții și funcționarea cotidiană) ar putea oferi o evaluare mai cuprinzătoare a rezultatelor tratamentului care ar putea fi asociate mai strâns cu biomarkerii. Desi activitatea biologica singura ar putea sa nu fie in masura sa distinga respondentii de tratament de non-respondenti, masurarea concomitenta a biomarkerilor cu variabile psihosociale sau demografice ar putea fi integrata cu informatia biomarkerilor in dezvoltarea unui model predictiv de raspuns insuficient de tratament. Dacă un model fiabil este dezvoltat pentru a prezice răspunsul (fie pentru populația deprimată, fie pentru o subpopulație) și este validat retrospectiv, un design translațional poate stabili aplicabilitatea acestuia într-un studiu controlat mare.

Către tratamente stratificate

În prezent, pacienții cu depresie nu sunt direcționați în mod sistematic să primească un program de intervenție optimizat. Dacă este validat, ar putea fi utilizat un proiect de studiu stratificat pentru a testa un model pentru a prezice non-răspunsul și / sau pentru a determina unde un pacient trebuie triat într-un model de îngrijire în trepte. Acest lucru ar putea fi util atât în ​​setările de tratament standardizate, cât și în cele naturaliste, în diferite tipuri de intervenție. În cele din urmă, un model viabil din punct de vedere clinic ar putea fi dezvoltat pentru a oferi indivizilor cel mai adecvat tratament, pentru a recunoaște pe cei care sunt susceptibili să dezvolte depresie refractară și să ofere îngrijire și monitorizare îmbunătățite acestor pacienți. Pacienților identificați cu risc de rezistență la tratament li se poate prescrie o terapie psihologică și farmacologică concomitentă sau farmacoterapie combinată. Ca exemplu speculativ, participanților fără creșteri citokinice proinflamatorii li s-ar putea spune că primesc terapie psihologică mai degrabă decât farmacologică, în timp ce un subgrup de pacienți cu inflamație deosebit de mare ar putea primi un agent antiinflamator în creșterea tratamentului standard. Similar stratificării, strategii personalizate de selecție a tratamentului pot fi posibile în viitor. De exemplu, un anumit individ deprimat ar putea avea TNF semnificativ ridicat? niveluri, dar nu există alte anomalii biologice și ar putea beneficia de un tratament pe termen scurt cu un TNF? antagonist.54 Tratamentul personalizat poate implica, de asemenea, monitorizarea expresiei biomarkerului în timpul tratamentului pentru a informa posibilele modificări ale intervenției, durata terapiei de continuare necesare sau pentru a detecta markerii precoce ai recăderii.

Noile obiective de tratament

Există un număr imens de tratamente potențiale care ar putea fi eficiente pentru depresie, care nu au fost examinate în mod adecvat, inclusiv intervenții noi sau reutilizate din alte discipline medicale. Unele dintre cele mai populare ținte au fost în medicamentele antiinflamatoare, cum ar fi celecoxib (și alți inhibitori ai ciclooxigenazei-2), TNF? antagoniști etanercept și infliximab, minociclină sau aspirină. Aceștia par promițătoare.178 Compuși antiglucocorticoizi, inclusiv ketoconazol179 și metyrapone, 180 au fost cercetați pentru depresie, dar ambii prezintă dezavantaje cu profilul lor de efect secundar, iar potențialul clinic al metyrapone este incert. Mifepristona181 și corticosteroizii fludrocortizon și spironolactonă, 182 și dexametazona și hidrocortizonul183 pot fi, de asemenea, eficiente în tratarea depresiei pe termen scurt. Direcționarea antagoniștilor receptorilor glutamatului N-metil-d-aspartat, inclusiv a ketaminei, ar putea reprezenta tratamente eficiente în depresie.184 Acizii grași polinesaturați omega-3 influențează activitatea inflamatorie și metabolică și par să demonstreze o anumită eficiență pentru depresie.185 Este posibil ca statinele să au efecte antidepresive186 prin căi neurobiologice relevante.187

În acest fel, efectele biochimice ale antidepresivelor (a se vedea secțiunea „Medicație”) au fost utilizate pentru beneficii clinice în alte discipline: în special boli ale simptomelor gastroenterologice, neurologice și nespecifice.188 Efectele antiinflamatorii ale antidepresivelor pot reprezenta o parte a mecanismului pentru aceste beneficii. Litiul a fost, de asemenea, sugerat pentru a reduce inflamația, în mod critic prin glicogen sintază kinază-3 căi.189 O concentrare asupra acestor efecte s-ar putea dovedi informativă pentru o semnătură a biomarkerului depresiei și, la rândul său, biomarkerii ar putea reprezenta markeri surogat pentru dezvoltarea de medicamente noi.

Dr. Alex Jimenez's Insight

Depresia este o tulburare de sănătate mintală caracterizată prin simptome severe care afectează starea de spirit, inclusiv pierderea interesului pentru activități. Studii recente de cercetare, cu toate acestea, au descoperit ca este posibil sa se diagnosticheze depresia folosind mai mult decat simptomele comportamentale ale unui pacient. Potrivit cercetătorilor, identificarea biomarkerilor ușor de obținut care ar putea diagnostica mai bine depresia este fundamental pentru îmbunătățirea sănătății și sănătății pacienților. Cu titlu de exemplu, constatările clinice sugerează că persoanele cu tulburare depresivă majoră sau MDD au niveluri mai scăzute ale moleculei acetil-L-carnitină sau LAC în sânge decât controalele sănătoase. In cele din urma, stabilirea biomarkerilor pentru depresie ar putea ajuta sa determine mai bine cine este expus riscului de a dezvolta tulburarea, precum si sa ajute profesionistii din domeniul sanatatii sa determine cea mai buna optiune de tratament pentru un pacient cu depresie.

Concluzie

Din literatura de specialitate rezultă că aproximativ două treimi dintre pacienții cu depresie nu obțin remisie la un tratament inițial și că probabilitatea de a nu răspunde la creșterea răspunsului la numărul de tratamente testate. Furnizarea de terapii ineficiente are consecințe substanțiale asupra costurilor individuale și ale societății, inclusiv durerea persistentă și starea precară a bolii, riscul de sinucidere, pierderea productivității și pierderea resurselor medicale. Literatura vasta in depresie indica un numar imens de biomarkeri cu potential de a imbunatati tratamentul pentru persoanele cu depresie. În plus față de markerii neurotransmițători și neuroendocrine care au făcut obiectul unui studiu pe scară largă timp de mai multe decenii, observațiile recente evidențiază răspunsul inflamator (și sistemul imunitar mai general), factorii metabolici și de creștere, implicați în depresie. Cu toate acestea, dovezi excesive contrastante ilustreaza faptul ca exista o serie de provocari care trebuie abordate inainte de cercetare biomarker poate fi aplicata in scopul de a imbunatati gestionarea si ingrijirea persoanelor cu depresie. Datorită complexității complexe a sistemelor biologice, examinările simultane ale unei game largi de markeri în probele mari au un beneficiu considerabil în descoperirea interacțiunilor dintre stările biologice și cele psihologice din rândul indivizilor. Optimizarea măsurării parametrilor neurobiologici și a măsurilor clinice de depresie este de natură să faciliteze o înțelegere mai bună. Această revizuire evidențiază, de asemenea, importanța examinării factorilor potențial modificatori (cum ar fi boala, vârsta, cunoașterea și medicația) în găsirea unei înțelegeri coerente a biologiei depresiei și a mecanismelor de rezistență la tratament. Este probabil ca unii markeri să prezinte cea mai mare promisiune pentru prezicerea răspunsului la tratament sau rezistența la tratamente specifice într-o subgrupă de pacienți, iar măsurarea concomitentă a datelor biologice și psihologice poate spori capacitatea de a identifica prospectiv aceia care prezintă riscuri pentru rezultate slabe ale tratamentului. Stabilirea unui panou de biomarkeri are implicatii pentru cresterea acuratetei diagnosticului si a prognosticului, precum si pentru individualizarea tratamentelor la stadiul incipient al bolilor depresive si dezvoltarea unor noi obiective eficiente de tratament. Aceste implicații pot fi limitate la subgrupuri de pacienți deprimați. Căile spre aceste posibilități completează strategiile recente de cercetare pentru a lega sindroamele clinice mai strâns de substraturile neurobiologice care stau la baza acestora. 6 În afară de reducerea eterogenității, acest lucru poate facilita o schimbare spre paritatea de respect între sănătatea fizică și cea mintală. Este clar că, deși este nevoie de multă muncă, stabilirea relației dintre biomarkeri relevanți și tulburări depresive are implicații substanțiale pentru reducerea sarcinii depresiei la nivel individual și social.

recunoasteri

Acest raport reprezintă cercetări independente finanțate de Centrul de cercetare biomedicală al Institutului Național pentru Cercetări în Sănătate (NIHR) din South London și Maudsley NHS Foundation Trust și King's College London. Opiniile exprimate sunt cele ale autorilor și nu neapărat cele ale NHS, NIHR sau Departamentul Sănătății.

Note de subsol

Dezvăluire. AHY a primit, în ultimii 3, onorarii pentru că a vorbit de la Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; onorariu pentru consultanță de la Allergan, Livanova și Lundbeck, Sunovion, Janssen; și sprijin pentru cercetare din partea Janssen și a agențiilor de finanțare din Regatul Unit (NIHR, MRC, Wellcome Trust). În ultimii 3, AJC a primit onorariile pentru a vorbi de la Astra Zeneca (AZ), onorariile pentru consultanță de la Allergan, Livanova și Lundbeck și sprijinul acordat de Lundbeck și agențiile de finanțare britanice (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Autorii nu înregistrează alte conflicte de interese în această lucrare.

În concluzie,În timp ce numeroase studii de cercetare au descoperit sute de biomarkeri pentru depresie, nu mulți și-au stabilit rolul în bolile depresive sau modul exact în care informațiile biologice ar putea fi utilizate pentru a îmbunătăți diagnosticul, tratamentul și prognosticul. Cu toate acestea, articolul de mai sus trece în revistă literatura disponibilă cu privire la biomarkerii implicați în timpul altor procese și compară constatările clinice cu cele ale depresiei. Mai mult, noile descoperiri privind biomarkerii pentru depresie pot ajuta la diagnosticarea mai bună a depresiei, pentru a putea urmări un tratament mai bun. Informații la care se face referire de la Centrul Național pentru Informații despre Biotehnologie (NCBI). Sfera informațiilor noastre este limitată doar la chiropractică, precum și la leziuni și afecțiuni ale coloanei vertebrale. Pentru a discuta subiectul, vă rugăm să nu ezitați să îl întrebați pe Dr. Jimenez sau să ne contactați la ...915-850-0900 .

Curățat de Dr. Alex Jimenez

Subiecte suplimentare: Durerea din spate

Dureri de spate este una dintre cauzele cele mai răspândite pentru invaliditate și zile ratate la locul de muncă la nivel mondial. De altfel, durerea din spate a fost atribuită drept al doilea motiv cel mai frecvent pentru vizitele la medic, depășindu-i numărul de infecții ale căilor respiratorii superioare. Aproximativ 80 procente din populație va experimenta un anumit tip de dureri de spate cel puțin o dată pe tot parcursul vieții. Coloana vertebrală este o structură complexă formată din oase, articulații, ligamente și mușchi, printre alte țesuturi moi. Din acest motiv, vătămări și / sau condiții agravate, cum ar fi herniated discuri, poate duce în cele din urmă la simptome de dureri de spate. Leziunile sportive sau accidentele de accidente auto sunt adesea cea mai frecventă cauză a durerii de spate, totuși uneori cele mai simple mișcări pot avea rezultate dureroase. Din fericire, opțiunile de tratament alternative, cum ar fi îngrijirea chiropractică, vă pot ajuta să ușurați durerile de spate prin utilizarea ajustărilor vertebrale și a manipulărilor manuale, îmbunătățind, în cele din urmă, ameliorarea durerii.

TEMA EXTRA IMPORTANT: Managementul durerii de spate scăzut

MAI MULTE TEME: EXTRA EXTRA: „Durere cronică și tratamente